O terceiro filme do MCU centrado nos X-Men traz de volta Deadpool, Wolverine e vilões dos filmes da Fox. Com o Multiverso em foco, o trailer mostra cinco vilões dos X-Men diante do cadáver do Homem-Formiga.
Pyro, interpretado por Aaron Stanford, retorna no Deadpool 3 do MCU. Introduzido em X2, virou vilão em X-Men: The Last Stand, e foi visto no primeiro trailer do novo filme.
Jason Flemyng retorna como Azazel em Deadpool 3. Introduzido em X-Men: First Class, ele trabalhou com Sebastian Shaw e Magneto. Azazel possui teletransporte, agilidade sobre-humana, fator de cura e uma cauda preênsil.
Lady Deathstrike, interpretada por Kelly Hu, retorna em Deadpool 3. Inicialmente vista em X2 como guarda-costas de William Stryker, morreu após uma luta com Wolverine. Possui fator de cura e longas garras retráteis.
Toad, interpretado por Ray Park, retorna em Deadpool 3. Originalmente visto em X-Men (2000), trabalhou com Magneto e lutou contra os X-Men antes de ser atingido por Storm. Possui agilidade, habilidades de salto e uma língua extensível.
Dania Ramirez substituiu Callisto em Deadpool 3, reprisando seu papel de X-Men: The Last Stand. Callisto, líder dos Omegas, aliou-se a Magneto, lutando contra Storm. Ela tem a habilidade de detectar o gene X, velocidade sobre-humana e durabilidade avançada.